En 1492 consiguió la ayuda de la reina Isabel de Castilla. Después de firmar la Capitulación de Santa Fe (17 de abril de 1492), emprendió su primer viaje. El 12 de octubre de 1492 llegó a la isla Guanahaní y la llamó San Salvador. También exploró Cuba (Juana) y Santo Domingo (La Española). Luego retornó a España creyendo haber llegado a islas cercanas al continente asiático.
Hizo tres expediciones más: en su segundo viaje exploró las Pequeñas Antillas, Puerto Rico y Jamaica; en el tercero descubrió la isla Trinidad y Venezuela; en el cuarto bordeó América Central.
Hasta el fin de sus días Cristóbal Colón creyó haber llegado a Asia. Murió en Valladolid en 1506, sin saber que había descubierto un nuevo continente (América).
Luego del descubrimiento de América , en acuerdo con los reyes de España y Portugal, pequeños equipos de franciscanos, de jesuitas y dominicos acompañan a las primeras expediciones y comparten las condiciones de vida de los países a que llegan. Buscan, en primer lugar, sacar a las poblaciones autóctonas de las creencias animistas, fetichistas y heliocentristas muy antiguas, vivas, complejas y variadas; llevan a cabo con sentido práctico una catequesis elemental e introducen con éxito el sentido de las bienaventuranzas, en medio de unas concepciones religiosas cargadas de trascendencia divina, que, no obstante, están mezcladas con un pesimismo y un fatalismo existencial acentuados; la sacramentalización llega en cuanto se nota en el alma de los catecúmenos un mínimo de adhesión personal para que los Sacramentos de la iniciación cristiana -el bautismo, la confirmación y la Eucaristía- puedan constituir el punto de arranque indispensable para la vida sobrenatural y el crecimiento de la fe inicial.
